Diplômé en génie civil et titulaire d'un doctorat en ingénierie des transports, Mario Nobile a occupé divers postes de direction dans le domaine de l'aménagement et de la conception du territoire et des services informatiques, notamment des programmes de développement du haut débit sur le territoire.
En 2010, il a rejoint le ministère des Infrastructures et des Transports ; de novembre 2015 à mars 2023, il a occupé le poste de directeur général de la numérisation, de l'information et des systèmes statistiques au sein du ministère.
Parallèlement à ses fonctions dans l'administration publique, il a également occupé des postes académiques à l'Alma Mater - Université de Bologne et à l'Université de Rome Unitelma-Sapienza.
En mars 2023, il a été nommé directeur général de l'AgID, l'Agence pour l'Italie numérique.